El text que crec que és més clar i escuet, i com a una primera introducció és molt vàlid, i que reproduim gràcies al nostre amic Xavi Pérez que ens l'ha fet arribar.
Síndrome nefrótico
Es un grupo de síntomas que comprenden proteína en la orina (más de 3.5 gramos por día), bajos niveles de proteína en la sangre, niveles altos de colesterol y triglicéridos e hinchazón.
Causas
El síndrome nefrótico es causado por diversos trastornos que producen daño renal, particularmente la membrana basal del glomérulo, lo cual ocasiona de inmediato excreción anormal de proteína en la orina.
La causa más común en los niños es la enfermedad de cambios mínimos, mientras que la glomerulonefritis membranosa es la causa más común en adultos.
Esta afección también puede ocurrir como resultado de una infección (como amigdalitis estreptocócica, hepatitis o mononucleosis), uso de ciertas drogas, cáncer, trastornos genéticos, trastornos inmunitarios o enfermedades que afecten múltiples sistemas corporales, incluyendo diabetes, lupus eritematoso sistémico, mieloma múltiple y amiloidosis.
También puede acompañar trastornos renales, como glomerulonefritis, glomeruloesclerosis segmentaria y focal y glomerulonefritis mesangiocapilar.
El síndrome nefrótico puede afectar a todos los grupos de edades y, en los niños, es más común entre edades de 2 a 6 años. Este trastorno se presenta con una frecuencia ligeramente mayor en los hombres que en las mujeres.
La causa más común en los niños es la enfermedad de cambios mínimos, mientras que la glomerulonefritis membranosa es la causa más común en adultos.
Esta afección también puede ocurrir como resultado de una infección (como amigdalitis estreptocócica, hepatitis o mononucleosis), uso de ciertas drogas, cáncer, trastornos genéticos, trastornos inmunitarios o enfermedades que afecten múltiples sistemas corporales, incluyendo diabetes, lupus eritematoso sistémico, mieloma múltiple y amiloidosis.
También puede acompañar trastornos renales, como glomerulonefritis, glomeruloesclerosis segmentaria y focal y glomerulonefritis mesangiocapilar.
El síndrome nefrótico puede afectar a todos los grupos de edades y, en los niños, es más común entre edades de 2 a 6 años. Este trastorno se presenta con una frecuencia ligeramente mayor en los hombres que en las mujeres.
Síntomas
La hinchazón (edemaedema) es el síntoma más común y puede ocurrir:
- En la cara y alrededor de los ojos (hinchazón facial)
- En los brazos y las piernas, especialmente en los pies y los tobillos
- En el área abdominal (abdomen inflamado)
- Apariencia espumosa en la orina
- Aumento de peso (involuntario) por retención de líquidos
- Inapetencia
- Hipertensión arterial
Pruebas y exámenes
El médico llevará a cabo un examen físico. Asimismo, se harán pruebas de laboratorio para ver qué tan bien están funcionado los riñones. Entre ellas están:
Se puede necesitar una biopsia del riñón.
Los exámenes para descartar diversas causas pueden abarcar los siguientes:
- Examen de creatinina en la sangre
- Nitrógeno ureico (BUN)
- Depuración de creatinina
- Examen de albúminaalbúmina en la sangre que puede estar baja
- Análisis de orina que muestra grandes cantidades deproteína urinaria
Se puede necesitar una biopsia del riñón.
Los exámenes para descartar diversas causas pueden abarcar los siguientes:
- Examen de tolerancia de la glucosa
- Anticuerpo antinuclear
- Factor reumatoideo
- Crioglobulinas
- Niveles del complemento
- Anticuerpos para hepatitis B y C
- Serología para VDRL
- Electroforesis de proteína en suero
- Cilindros urinarios
- Electroforesis de proteína en orina
- Hierro sérico
Tratamiento
El objetivo del tratamiento es aliviar los síntomas, prevenir las complicaciones y retrasar el daño renal progresivo. Es necesario el tratamiento del trastorno causante para controlar el síndrome nefrótico. El tratamiento se puede requerir de por vida.
Controlar la presión arterial es la medida más importante para demorar el daño renal. La meta es mantener la presión arterial en o por debajo de 130/80 mmHg. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) son los medicamentos que se emplean con mayor frecuencia en este caso. Los IECA también pueden ayudar a disminuir la cantidad de pérdida de proteína en la orina.
Se pueden utilizar corticoesteroides y otros fármacos que inhiben o calman el sistema inmunitario.
Se deben tratar los niveles altos de colesterol para reducir el riesgo de problemas vasculares y cardíacos. Sin embargo, una dieta baja en grasas y colesterol por lo general no es tan útil para las personas con síndrome nefrótico. Igualmente, se pueden necesitar medicamentos para reducir el colesterol y los triglicéridos, con mayor frecuencia las estatinas.
Los medicamentos corticosteroides, inmunodepresores, antihipertensivos y diuréticos pueden ayudar a controlar los síntomas. Asimismo, se puede necesitar antibióticos para controlar las infecciones. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) pueden reducir significativamente el grado de pérdida de proteína en la orina y, por lo tanto, frecuentemente se prescriben para el tratamiento del síndrome nefrótico.
Una dieta baja en sal puede ayudar con la hinchazón en las manos y las piernas. Los diuréticos también pueden ayudar con este problema.
Las dietas bajas en proteínas pueden o no servir. Se puede recomendar una dieta moderada en proteínas (1 gramo de proteína diario por kilogramo de peso corporal).
Es posible que sea necesario reemplazar la vitamina D si el síndrome nefrótico es crónico y no responde a la terapia.
Se pueden requerir anticoagulantes para tratar o prevenir la formación de coágulos.
Controlar la presión arterial es la medida más importante para demorar el daño renal. La meta es mantener la presión arterial en o por debajo de 130/80 mmHg. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) son los medicamentos que se emplean con mayor frecuencia en este caso. Los IECA también pueden ayudar a disminuir la cantidad de pérdida de proteína en la orina.
Se pueden utilizar corticoesteroides y otros fármacos que inhiben o calman el sistema inmunitario.
Se deben tratar los niveles altos de colesterol para reducir el riesgo de problemas vasculares y cardíacos. Sin embargo, una dieta baja en grasas y colesterol por lo general no es tan útil para las personas con síndrome nefrótico. Igualmente, se pueden necesitar medicamentos para reducir el colesterol y los triglicéridos, con mayor frecuencia las estatinas.
Los medicamentos corticosteroides, inmunodepresores, antihipertensivos y diuréticos pueden ayudar a controlar los síntomas. Asimismo, se puede necesitar antibióticos para controlar las infecciones. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) pueden reducir significativamente el grado de pérdida de proteína en la orina y, por lo tanto, frecuentemente se prescriben para el tratamiento del síndrome nefrótico.
Una dieta baja en sal puede ayudar con la hinchazón en las manos y las piernas. Los diuréticos también pueden ayudar con este problema.
Las dietas bajas en proteínas pueden o no servir. Se puede recomendar una dieta moderada en proteínas (1 gramo de proteína diario por kilogramo de peso corporal).
Es posible que sea necesario reemplazar la vitamina D si el síndrome nefrótico es crónico y no responde a la terapia.
Se pueden requerir anticoagulantes para tratar o prevenir la formación de coágulos.
Pronóstico
El resultado varía, el síndrome puede ser agudo y a corto plazo, o crónico y sin respuesta a la terapia. La causa y el desarrollo de complicaciones también afecta el resultado.
Posibles complicaciones
- Ateroesclerosis y cardiopatías conexas
- Trombosis de la vena renal
- Insuficiencia renal aguda
- Enfermedad renal crónica
- Infecciones, incluyendo neumonía neumocócica
- Desnutrición
- Hipervolemia, insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar
Cuándo contactar a un profesional médico
Consulte con el médico si se presentan síntomas que indiquen presencia del síndrome nefrótico.
Igualmente, llame al médico si el síndrome nefrótico persiste o se presentan nuevos síntomas como fuerte dolor de cabeza,fiebre, úlceras en la piel, tos, molestia al orinar, o disminución del gasto urinario.
Acuda a la sala de urgencias o llame al número local de emergencias (como el 911 en los Estados Unidos) si se presentan convulsiones.
Igualmente, llame al médico si el síndrome nefrótico persiste o se presentan nuevos síntomas como fuerte dolor de cabeza,fiebre, úlceras en la piel, tos, molestia al orinar, o disminución del gasto urinario.
Acuda a la sala de urgencias o llame al número local de emergencias (como el 911 en los Estados Unidos) si se presentan convulsiones.
Prevención
El tratamiento apropiado de afecciones que puedan causar el síndrome nefrótico puede ayudar a prevenir dicho síndrome.
Nombres alternativos
Nefrosis
Referencias
In: Brenner BM, ed. Brenner: Brenner and Rector's the Kidney. 8th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007:chap 30.
Actualizado: 8/13/2009
Versión en inglés revisada por: Parul Patel, MD, Private Practice specializing in Nephrology and Kidney and Pancreas Transplantation, Affiliated with California Pacific Medical Center, Department of Transplantation, San Francisco, CA. Review provided by VeriMed Healthcare Network. Also reviewed by David Zieve, MD, MHA, Medical Director, A.D.A.M., Inc.
Traducción y localización realizada por: DrTango, Inc.
Traducción y localización realizada por: DrTango, Inc.
Passem a reproduir aquí el text del dr. Samper de www.urologia.cat on parla de la SNI de lesions mínimes.
En aquest capítol ens referirem a la NEFROPATIA DE LESIONS MÍNIMES (SNLM), també coneguda com SÍNDROM NEFRÒTIC IDIOPÀTIC o Nefrosi Lipoide.
Entre els síndromes nefròtics, és el que respon millor a la teràpia immunosupressora (corticoides principalment), malgrat tenir un curs potencialment recidivant, i també és el que té millor pronòstic.
Representa més del 50% de les glomerulopaties associades amb el síndrome nefròtic (97% antes de los 4 anys, excloent el SN en el primer any de vida; 70% entre els 4-8 anys i 50% entre els 8-16 anys).
La incidència global del SN (síndrome nefròtic) a pediatria és de 2-7/100.000 en la població de menys de 16 anys i la prevalença és del 15/100.000.
Apareix principalment en nens de 2-8 anys, amb una màxima incidència dels 3 als 5 anys d’edat, són poc freqüent per sota dels 3 anys. En nens apareix casi amb doble freqüència que en les nenes (1.8:1). La incidència familiar és de l‘ordre del 3.3%.
En la majoria dels casos és IDIOPÀTIC; no obstant pot aparèixer associat a condicions específiques, denominant-se en aquests casos SECUNDARI (induït per drogues – AINES, antimicrobians, ranitidina, enalapril - , infeccions – micoplasma, lues, HIV, Guillain-Barre - , atòpia, neoplàsies – limfomes, leucèmies, timomes, carcinomes - , altres glomerulopaties – NIgA, LES -.
QUADRE CLÍNIC
El període d’estat del SN està presidit pels EDEMES, apreciats inicialment en el 95% dels casos i se’n el signe clínic més rellevant. Poques afeccions hi ha a la infància que causen edemes tan intensos com el SN infantil. Són de començament insidiós, són intersticials, tous. És un edema posicional i predomina en les parts més laxes (palpebrals pel matí al despertar i pretibials-maleolars per la tarda, també apareix en genitals (escrotal i penià), dors de mans i peus), deixen fòvea al deprimir-se i si la malaltia segueix un curso evolutiu progressiu, acaben per generalitzar-se (anasarca), apareixent en las cavitats (transsudat en pleura, peritoneu i pericardi).
A mesura que progressa l’edema, són freqüents l’ ANORÈXIA, ASTÈNIA i la IRRITABILITAT. A nivell de l’aparell digestiu els edemes són responsables de ABDOMINALGIES, que poden simular quadres apendiculars i també diarrea.
A mesura que progressa l’edema, són freqüents l’ ANORÈXIA, ASTÈNIA i la IRRITABILITAT. A nivell de l’aparell digestiu els edemes són responsables de ABDOMINALGIES, que poden simular quadres apendiculars i també diarrea.
És casi constant la PAL·LIDESA, produïda per la retenció d’aigua en la pell, per la anèmia i per vasoconstricció reflexa.
L’OLIGURIA és variable, no arribant-se a produir ANÚRIA, sobrevinent la diüresis al cap de 1 ó 3 setmanes, amb la pèrdua de pes corresponent i la desaparició dels edemes.
L’HIPERTENSIÓN ARTERIAL, és poc freqüent (24%), podent presentar-se en la fase aguda de la malaltia, independentment del tractament asteroïdeu, i desaparèixer al cedir els edemes i l’oligúria.
En el 10% dels pacients pot existir una HTA diastòlica, sobretot en pacients amb edema sever i hipovolèmia, en els que augmenta la angiotensina II que produeix vasoconstricció. En aquests paradòjicament la HTA pot normalitzar-se, amb l’ expansió de vòlum, induïda amb l’administració endovenosa d’albúmina.
La hipertensió arterial persistent no sol presentar-se en el SNLM, la seva presència ens ha d’orientar cap a altres tipus histològics diferents del SNLM.
En el 10% dels pacients pot existir una HTA diastòlica, sobretot en pacients amb edema sever i hipovolèmia, en els que augmenta la angiotensina II que produeix vasoconstricció. En aquests paradòjicament la HTA pot normalitzar-se, amb l’ expansió de vòlum, induïda amb l’administració endovenosa d’albúmina.
La hipertensió arterial persistent no sol presentar-se en el SNLM, la seva presència ens ha d’orientar cap a altres tipus histològics diferents del SNLM.
En cas d’aparèixer FEBRE, és suggestiva de processos infecciosos intercurrents (infecció urinària, cel·lulitis, pneumònia, peritonitis, sèpsies, etc...), més freqüent durant les recaigudes, degut en part a alteracions del sistema immunològic (disminució de IgG, factor B-proactivador C3).
QUADRE ANALÍTIC
La ANÈMIA és freqüent però moderada, sovint normocítica i normocròmica, relacionada amb la carència proteica, i a defecte d’absorció de ferro. Malgrat això, l’hematòcrit pot ser normal o inclús estar aixecat, degut a reducció de la volèmia pels edemes.
La VELOCITAT DE SEDIMENTACIÓ GLOBULAR està molt accelerada, degut a la gran hipodisproteinèmia i a l’anèmia concomitant.
Les proteïnes totals estan baixes, existeix HIPOPROTEINEMIA (proteïnèmia inferior a 6 gr/dl) . En el proteïnograma és característica la disminució de SEROALBÚMINA (HIPOALBUMINÈMIA inferior a 2.5 gr/dl) i de la GAMMAGLOBULINA; amb augment important de les fraccions alfa-2-globulina i beta, donant un quocient serines/globulines inferior a 1.
Existeix HIPERLIPIDÈMIA, és el resultat de l‘augment de la síntesi hepàtica de beta-lipoproteïnes, com a conseqüència de la pèrdua urinària de lipoproteïna-colesterol de alta densitat i del descens de la pressió oncòtica de la vena porta. És més freqüent quan hi ha importants descensos de la seroalbúmina.
Existeix elevació de la fracció alfa-2-lipoproteína.
És pràcticament constant l’ HIPERCOLESTEROLÈMIA amb xifres superiores a 400 mg/dl; se’n l’última constant que retorna a la normalitat quan s’ha aconseguit la remissió completa del brot, podent romandre elevada durant mesos. Augment de LDL y VLDL. Quocient HDL / LDL baix
Els triglicèrids no estan sempre elevats, degut a la dificultat para elevar la secreció hepàtica de “apo B”.
Existeix elevació de la fracció alfa-2-lipoproteína.
És pràcticament constant l’ HIPERCOLESTEROLÈMIA amb xifres superiores a 400 mg/dl; se’n l’última constant que retorna a la normalitat quan s’ha aconseguit la remissió completa del brot, podent romandre elevada durant mesos. Augment de LDL y VLDL. Quocient HDL / LDL baix
Els triglicèrids no estan sempre elevats, degut a la dificultat para elevar la secreció hepàtica de “apo B”.
Pot haver HEMOCONCENTRACIÓ amb un alt hematòcrit, emmascarant a vegades parcialment, la hipoalbuminèmia.
Es freqüent la situació de disminució de la volèmia – infraomplerta. La valoració de la volèmia és important en el enfoc terapèutic de l’edema.
En general, per diferenciar una situació de disminució de la volèmia-infraomplerta de una situació d’augment de la volèmia – sobreomplerta, podem ajudar-nos dels següents paràmetres; se’n això útil a l’hora de decidir tractament amb infusions d’albúmina o diürètics.
Es freqüent la situació de disminució de la volèmia – infraomplerta. La valoració de la volèmia és important en el enfoc terapèutic de l’edema.
En general, per diferenciar una situació de disminució de la volèmia-infraomplerta de una situació d’augment de la volèmia – sobreomplerta, podem ajudar-nos dels següents paràmetres; se’n això útil a l’hora de decidir tractament amb infusions d’albúmina o diürètics.
ALTERACIÓ DE LA COAGULACIÓ. El SN és considerat un estat de hipercoagulabilitat, d’etiologia multifactorial. Existeix un estat pro-trombòtic caracteritzat per trombocitosi. Elevació del fibrinogen i formació augmentada de trombina (per augment del factor V y VIII). L’antitrombina III i l’inhibidor de la trombina, estan reduïdes (sobre tot si existeix proteïnúria marcada i hipoalbuminèmia menor de 2 gr/dl). La hiperfibrinogenèmia i el dèficit d’antitrombina III són els més importants. Disminució també del plasminogen, protrombina, factors IX y XI i sobretot XII. Per això poden existir complicacions tromboembòliques (trombosi venosa profona, trombosi vena renal).
El IONOGRAMA PLASMÁTICO acostuma a ser normal o existeix hiponatrèmia dilucional, que és asimptomàtica, millora al disminuir l’edema i no requiereix tractament específic.
En casos de hipercolesterolèmia severa, pot existir pseudohiponatrèmia, en aquests casos l’osmolaritat plasmàtica és normal, la qual cosa permet diferenciar-la de la hiponatrèmia verdadera en la que l’osmolaritat plasmàtica es baixa, devent-se fundamentalment a la disminució de la perfusió renal amb retenció d’agua i a la secreció augmentada d’ ADH (H. Antidiürètica), podent això agravar-se amb l’ administració de diürètics i AINES (antiinflamatoris no asteroïdeus).
En ocasions el tractament amb diürètics sumat a la restricció de líquids pot induir hipernatrèmia, degut a la pèrdua no reemplaçada d’agua lliure.
El potassi sol ser normal. Pot elevar-se en casos de gran oligúria-IRPrerrenal.
En casos de hipercolesterolèmia severa, pot existir pseudohiponatrèmia, en aquests casos l’osmolaritat plasmàtica és normal, la qual cosa permet diferenciar-la de la hiponatrèmia verdadera en la que l’osmolaritat plasmàtica es baixa, devent-se fundamentalment a la disminució de la perfusió renal amb retenció d’agua i a la secreció augmentada d’ ADH (H. Antidiürètica), podent això agravar-se amb l’ administració de diürètics i AINES (antiinflamatoris no asteroïdeus).
En ocasions el tractament amb diürètics sumat a la restricció de líquids pot induir hipernatrèmia, degut a la pèrdua no reemplaçada d’agua lliure.
El potassi sol ser normal. Pot elevar-se en casos de gran oligúria-IRPrerrenal.
En el IONOGRAMA URINARI és constant la disminució de la NATRIÙRIA, i inclús inversió del quocient Na / K urinari (hiperaldosteronisme secundari). És freqüent en la fase inicial del brot nefròtic o de les fases de engravament. Té especial interès el control de l’excreció urinària de sodi, ja que el seu augment progressiu ens avisarà amb molta antelació de la proximitat de la crisis diürètica.
La HIPOCALCÈMIA, és freqüent, és deguda a un descens de la fracció càlcica lligada a les proteïnes sèriques, amb manteniment de la fracció del calci iònic, per la qual cosa són pràcticament inexistents les crisis de tetània, a l’igual que els problemes ossis i no és necessari administrar rutinàriament calci o vitamina D.
La fracció C3 del COMPLEMENT, és normal (igual o superior a 90 mg/dl); la presència d’hipocomplementèmia en un malalt amb SN, és suggestiva de la presència de una lesió tipus mesangiocapilar - membranoproliferativa o d’una glomerulopatia secundaria a una malaltia sistèmica.
La FUNCIÓN RENAL és generalment normal, podent existir una elevació de la creatininèmia o de la urea en la fase aguda, degut a l’hemoconcentració pròpia d’aquests malalts. Generalment l’aclarament de creatinina acostuma a ser normal.
La persistència d’una insuficiència renal, suggereix l’existència d’una lesió glomerular evolutiva, no identificable amb SNLM.
La persistència d’una insuficiència renal, suggereix l’existència d’una lesió glomerular evolutiva, no identificable amb SNLM.
L’HEMATÚRIA en el SNLM , és poc freqüent (20-30%) i sol ser microscòpica, atribuint-se a hipovolèmia i isquèmia renal, desapareixent quan la volèmia se normalitza En molt rares ocasions és macroscòpica, suggerint la seva presència un altre tipus de glomerulopatía.
PROTEINÚRIA. La manifestació cardinal del SN és la proteïnúria massiva. PROTEINÚRIA superior a 40 mg/m2/hora (50 mg/kg/dia).
És una proteïnúria d’origen glomerular. La principal causa de la proteïnúria en el SNLM és la pèrdua de las carregues negatives de la membrana basal glomerular, junt amb la distorsió del tamany dels porus dels capil·lars, i un probable solapament d’ambdós mecanismes.
L’estudi electroforètic ens permet classificar-la en selectiva i no selectiva, atorgant en aquesta dada un important valor diagnòstic - pronòstic. La proteïnúria del SNLM, és una proteïnúria SELECTIVA de baix pes molecular. La presència d’una proteïnúria selectiva en un SN, és sinònim de SNLM i de corticosensibilitat.
És una proteïnúria d’origen glomerular. La principal causa de la proteïnúria en el SNLM és la pèrdua de las carregues negatives de la membrana basal glomerular, junt amb la distorsió del tamany dels porus dels capil·lars, i un probable solapament d’ambdós mecanismes.
L’estudi electroforètic ens permet classificar-la en selectiva i no selectiva, atorgant en aquesta dada un important valor diagnòstic - pronòstic. La proteïnúria del SNLM, és una proteïnúria SELECTIVA de baix pes molecular. La presència d’una proteïnúria selectiva en un SN, és sinònim de SNLM i de corticosensibilitat.
La proteïnúria selectiva, es caracteritza per la presència quasi exclusiva d’albúmina (més del 85%) i de dèbils traces de betaglobulina, alfa-1 globulina i alfa-2 globulines (en general molècules de PM inferior a 90.000 daltons). Correspon generalment a lesiones glomerulars mínimes (SNLM) a on l’afectació del glomèrul deix passar únicament a les molècules proteiques de menor tamany.
La proteïnúria no selectiva, comprén la pèrdua de totes les proteïnes plasmàtiques. Indica l’existència d’una nefropatia amb lesiones glomerulars intenses, sovint irreversibles, i tant més greus quant major sigui la globinúria.
Un estudi més exacte, requereix realitzar el quocient entre els aclaraments d’ IgG i de transferrina i la relació entre ambdós, se’n inferior a 0.1.
En l’actualitat, l’estudi electroforètic de la proteïnúria ha perdut l’interès i la importància que tenia anys enrera, quedant únicament com una dada analítica més en el estudi dels SN primaris o secundaris, no identificables amb el grup dels SNLM.
En l’actualitat, l’estudi electroforètic de la proteïnúria ha perdut l’interès i la importància que tenia anys enrera, quedant únicament com una dada analítica més en el estudi dels SN primaris o secundaris, no identificables amb el grup dels SNLM.
Altres: disminució de T3, T4, augment PTH.
- La “Sociedad Española de Nefrología Pediátrica” defineix SN IDIOPÁTICO com un estat clínic caracteritzat per la presència d’una PROTEINÚRIA igual o superior a 40 mg/m2/hora en orina de 24 h, HIPOPROTEINEMIA inferior a 6 gr/dl i HIPOALBUMINEMIA igual o inferior 2.5 gr/dl; tot acompanyat generalment de EDEMES, HIPERCOLESTEROLEMIA E HIPERLIPIDEMIA i en absència d’afectació sistèmica o síndrome nefrític.
BIBLIOGRAFIA
· Nefrología Pediátrica. 2ª Edición. 2006. V. García Nieto. F. Santos
· Nefrología Pediátrica. 1ª Edición. 2000. V. García Nieto. F. Santos
·The Kidney. P. Viza. 2003
· Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría. 2001. Síndrome Nefrótico Idiopático. Dr. L.M. Callís.
· Protocolos de Nefrología. Bol. Pediatr. 2006. Síndrome Nefrótico. F. Santos. Hospital Universitario Central de Asturias.
· Progresos en Nefrología Pediátrica. Any 2003. Hospital Materno-Infantil Vall d´Hebrón. LM. Callís.
· XXVI Congreso Nacional de Nefrología Pediátrica. II Reunión Ibérica de Nefrología Pediátrica. 1999. Dr. J M. Govantes. Hptal Infantil Virgen del Rocío (Sevilla).
Dr. M. Samper Anquela
S. Pediatría – Hptal Pius de Valls – (Tarragona)
XIV Curs Internacional de Nefrología Pediátrica
A banda de la informació donada, més extensa i complementària la trobem en aquest escrit dels Drs Andres Aizman, i R. Jail (universitat de Xile). i que uns amics ens han fet arribar i que desconeixem els seu origen exacte, però creiem que és vàlida, però per ser del 2001 segurament el tipus de tractament ha evolucionat.
Dr. Andrés Aizman Sevilla
Dr. R. Jalil
Julio, 2001
INTRODUCCION
El sd. nefrótico (SN) corresponde a una combinación de anormalidades clínicas y de laboratorio comunes a una variedad de patologías que tienen en común un aumento en la permeabilidad de la pared capilar glomerular a proteínas plasmáticas (1). Así, el SN puede definirse como proteinuria > a 3,5 gr/24 hrs/1,73 m2 (en la práctica > a 3 gr/24 hrs) que produce hipoalbuminemia (< 3.0 gr/dl) y en forma variable, edema, hiperlipidemia, lipiduria e hipercoagulabilidad (1,2,3,4,5,6).
La definición de proteinuria nefrótica es sin embargo arbitraria y no debe darse especial importancia al criterio para distinguir una proteinuria nefrótica de una no-nefrótica (1,2)
El componente principal entonces es la proteinuria, los otros componentes y complicaciones del síndrome son secundarios a ésta y pueden ocurrir en pacientes con bajos niveles de proteinuria o estar ausentes incluso en aquellos con proteinuria masiva (3,6).
Su importancia radica en el mal pronóstico que otorga a la evolución de la nefropatía original (a excepción de aquellas con buena respuesta al tratamiento esteroidal) y a la serie de complicaciones sistémicas asociadas que requieren de un abordaje terapéutico global independiente de la enfermedad de base (1).
El SN es una de las enfermedades más severas encontradas en nefrología. En casos severos los pacientes están agradecidos cuando alcanzan la fase terminal de la enfermedad, lo cual implica el cese de la función renal y el término de la proteinuria (7).
El SN puede ocurrir en el contexto de una variedad de enfermedades primarias y sistémicas. En Adultos, aproximadamente un 30% de los casos presenta una enfermedad sistémica como Diabetes Mellitus, Amiloidosis o Lupus Eritematoso Sistémico. El resto de las causas corresponden en su mayoría a nefropatías primarias, principalmente glomerulonefritis membranosa (30-40%), glomeruloesclerosis focal y segmentaria (15-25%) y enfermedad por cambios mínimos (20%) (1,3).
Diversas neoplasias se asocian al SN. Los tumores sólidos generalmente se asocian a glomerulopatía membranosa, mientras linfomas y leucemias lo hacen con la enfermedad por cambios mínimos (5).
Por último, es importante señalar que distintas drogas como penicilamina, AINEs, sales de oro, captopril y otras también se asocian a la aparición del SN (1,5).
FISIOPATOLOGIA
La proteinuria en el SN se debe a un aumento en la permeabilidad de la pared capilar glomerular a macromoléculas circulantes. Normalmente la membrana capilar glomerular restringe el paso de estas macromoléculas sobre la base de tamaño y carga iónica.
El ultrafiltrado glomerular debe atravesar (1) células endoteliales fenestradas, (2) la membrana basal glomerular (MBG) y (3) células epiteliales con sus podocitos.
La barrera en función de la carga iónica depende de la electronegatividad de la pared capilar, formada por cargas aniónicas presentes en las células endoteliales y especialmente en componentes aniónicos de la matriz extracelular localizados en la MBG (glucosaminoglicanos polianiónicos). Esta barrera normalmente restringe el paso de pequeñas proteínas polianiónicas (70-150 Å) como la albúmina. (1,2,5).
La barrera en función del tamaño depende de poros ubicados en la MBG y diafragmas ubicados entre los podocitos de las células epiteliales que restringen el paso de proteínas mayores a 150 Å (8).
La proteinuria en la mayoría de las enfermedades glomerulares se debe a trastornos estructurales que aumentan el número de poros relativamente no selectivos. La pérdida parcial de la selectividad aniónica también puede contribuir en la pérdida de proteínas. La mayor excepción a este mecanismo, es la enfermedad por cambios mínimos, en la cual la pérdida de la barrera aniónica (aparentemente por disminución de la síntesis de polianiones a partir de las células epiteliales dañadas) es la mayor responsable del aumento en la filtración de proteínas (8).
La albúmina es la proteína que se pierde en mayor cantidad ya que es la proteína más abundante en el plasma, sin embargo también aumenta la excreción de una serie de otras proteínas plasmáticas.
Consecuencias y complicaciones:
Proteinuria
Si bien no suele considerarse como complicación, la proteinuria per sé tiene implicancias en términos de su capacidad de causar daño renal y por ende progresión hacia la insuficiencia renal. Estudios demuestran que el rango de pérdida de función renal en pacientes con proteinuria persistente se relaciona directamente con la magnitud de la misma (9).
Hipoalbuminemia
La concentración plasmática de albúmina disminuye como consecuencia de su pérdida en orina. La relación entre la magnitud de la proteinuria y la hipoalbuminemia es variable reflejando la influencia de la ingesta proteica, síntesis hepática de proteínas, catabolismo proteico y cambios en la distribución de la albúmina entre los compartimientos intra y extravascular.
La síntesis hepática de albúmina normalmente tiene la capacidad de aumentar a un rango de aproximadamente 25 gr/día. No se sabe con certeza porqué pacientes que excretan 4-6 grs. de proteínas en 24 hrs no son capaces de incrementar la síntesis de albúmina para normalizar su concentración plasmática. Al mismo nivel de pérdida de albúmina, pacientes con SN tienen una albuminemia alrededor de 1 gr/dl menor que pacientes tratados con peritoneodiálisis continua (10). Aparentemente un aumento en el catabolismo renal de proteínas filtradas produce una pérdida mayor de albúmina que la estimada por su excreción en orina.
Existen pacientes con proteinuria en rango nefrótico que no presentan hipoalbuminemia importante, estos pacientes generalmente presentan formas secundarias de glomeruloesclerosis focal y segmentaria y no formas primarias. La liberación de citoquinas en estas últimas (FNTa, IL-1 por ej) podría suprimir directamente la síntesis hepática de albúmina (3,10).
Edema
El edema es el síntoma que se presenta con más frecuencia en pacientes con SN. Típicamente desarrollan edema en extremidades inferiores, en región periorbitaria y tejido escrotal. También puede aparecer derrame pleural y ascitis (5).
Se han propuesto 2 teorías que explican la aparición de edema en estos pacientes. La teoría clásica o hipovolémica y la teoría de retención renal primaria de Sodio (Na).
La teoría clásica plantea que el edema es secundario a hipoalbuminemia y la disminución en la presión oncótica resultante. Esto favorecería la extravasación de líquido desde el compartimiento intravascular al intersticial, causando una disminución del volumen plasmático efectivo que estimularía mecanismos neurohormonales compensatorios (sistema simpático, eje renina-angiotensina-aldosterona y hormona antidiurética) favoreciendo la retención renal de Na y agua (1,3,5,10).
Diversas observaciones van en contra de esta teoría. Es importante señalar que la retención de fluido en el compartimiento vascular no depende exclusivamente de la presión oncótica del plasma sino de la presión oncótica transcapilar (presión oncótica plasmática - presión oncótica intersticial). La presión oncótica del plasma es de aproximadamente 26 mmHg, mientras que la presión oncótica del intersticio es de 10 a 15 mmHg debido a la acumulación de pequeñas cantidades de albúmina filtradas normalmente a través de la pared capilar. La disminución de la presión oncótica del plasma en pacientes nefróticos produce una menor entrada de albúmina al intersticio y por ende una disminución en forma paralela de la presión oncótica intersticial. Como consecuencia, la gradiente transcapilar se mantiene relativamente constante a menos que la hipoalbuminemia sea aguda o muy severa (4,10)
Más aún, pacientes con SN generalmente presentan volumen plasmático normal o aumentado. La hipertensión arterial asociada a fases de proteinuria nefrótica también es consistente con hipervolemia (2).
El bloqueo farmacológico del sistema renina-angiotensina-aldosterona puede no aumentar la natriuresis, respuesta esperable si la retención de Na fuese consecuencia de un aumento compensatorio de este sistema.
Estudios en modelos animales sugieren que la retención de Na en estos pacientes se debe a una mayor reabsorción en túbulos colectores (sitio de acción del péptido natriurético auricular (PNA)).
Pacientes nefróticos presentan niveles plasmáticos de PNA muy superiores a pacientes no nefróticos ingiriendo la misma cantidad de Na (4,10,11). Estudios tanto animales como humanos han demostrado resistencia a la acción del PNA, la que se debería en parte a un aumento en al actividad de la fosfodiesterasa en los túbulos colectores. Esto produce mayor degradación del segundo mensajero del PNA, el GMP cíclico. Inhibidores de la fosfodiesterasa revierten estos efectos y reestablecen la respuesta normal al PNA (2,10)
Hiperlipidemia y lipiduria
Existe un aumento variable en las concentraciones de VLDL, IDL y LDL en pacientes con SN, resultando en un aumento de la concentración plasmática de colesterol ya sea en forma aislada o en conjunto con un aumento en la concentración plasmática de triglicéridos. La fracción HDL en general se mantiene normal pero sus subtipos se distribuyen en forma anormal, con disminución del subtipo HDL2 y aumento del HDL3 (2,12).
El perfil lipídico resultante es un perfil altamente aterogénico.
Existen tres mecanismos principales que explican la hiperlipidemia: 1. aumento en la síntesis hepática de lipoproteínas, 2. disminución del catabolismo lipídico y 3. disminución del clearence de lipoproteínas mediado por receptores. (12)
La hipercolesterolemia se debería principalmente a un aumento en la síntesis hepática de lipoproteínas que contienen colesterol y lipoproteína B. Esto ha sido documentado in vivo en ratas nefróticas. El hígado de éstas muestra hipertrofia, aumento en la concentración tisular de colesterol y en la actividad de la enzima 3-hidroxi 3-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa) (12).
El estímulo que gatilla el aumento en la síntesis hepática de lipoproteínas no es totalmente conocido, aunque parece estar relacionado directamente con la hipoalbuminemia ya que infusiones de albúmina normalizan los lípidos y lipoproteínas plasmáticas. Sin embargo, otras macromoléculas oncóticamente activas son igualmente efectivas, lo que sugiere que una disminución en la presión oncótica sería el estímulo más importante (12,13). Más aún, la severidad de la hiperlipidemia se relaciona en forma inversa con la caída en la presión oncótica.
Un aumento en la síntesis hepática de otras proteínas puede jugar un rol importante en el desarrollo de hiperlipidemia. Por ejemplo, el aumento en la síntesis de la enzima colesteril ester transferasa (CETP) que normalmente transfiere colesterol esterificado desde HDL a lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL, IDL)
Numerosas observaciones demuestran que una disminución del catabolismo lipídico parece jugar un rol aún más importante en la hiperlipidemia de pacientes con SN (2,12)
Es probable que la pérdida urinaria o la disminución de la actividad de alguna sustancia implicada en el catabolismo renal aún no identificada sea el factor preponderante. (2)
Por ejemplo se ha demostrado disminución en la actividad de la Lipoproteinlipasa (LPL) en pacientes con SN. La albúmina aumenta la actividad de esta enzima al unirse a ácidos grasos libres (producto de la hidrólisis lipoproteica) por lo que la hipoalbuminemia podría causar una acumulación de ácidos grasos libres que inhiban la acción de esta enzima. La pérdida urinaria de un cofactor de esta enzima también podría contribuir.
También se aprecia disminución de la actividad de otra enzima clave en el catabolismo lipoproteico, la enzima Lecitin Colesterol Transferasa (LCAT). La albúmina también se une a un producto de la reacción de esta enzima (lisolecitina) por lo que su acumulación podría inhibir su actividad. La pérdida urinaria de LCAT también juega un rol importante.
Lipiduria usualmente está presente en el SN (Figura 5). La filtración de lipoproteínas es mínima en sujetos normales pero está francamente aumentada cuando aumenta la permeabilidad glomerular a macromoléculas. Así, la lipiduria es prácticamente patognomónica de enfermedad glomerular con la única excepción de la enfermedad poliquística (14).
La hiperlipidemia en pacientes nefróticos tiene implicancias clínicas importantes. El perfil lipídico que se observa en estos pacientes es un perfil altamente aterogénico.
La coexistencia de hipertensión arterial e hipercoagulabilidad hace difícil precisar el rol de la hiperlipidemia por sí sola en el aumento del riesgo de enfermedad coronaria pero a su vez crean una creciente preocupación respecto a la alta incidencia de patología cardiovascular en estos pacientes (1,12).
Se ha demostrado un riesgo relativo de 5,5 en cuanto a mortalidad por enfermedad coronaria, 2,5 respecto a la posibilidad de desarrollar enfermedad coronaria y 5,3 de presentar un infarto agudo al miocardio en comparación con pacientes controles (15). Incluso en población pediátrica la incidencia de enfermedad ateroesclerótica es especialmente alta (9).
Una segunda preocupación es la capacidad de la hiperlipidemia de aumentar la injuria renal y promover la progresión hacia la insuficiencia renal (3,4,9,12,13). Los lípidos pueden contribuir directamente a la injuria glomerular y túbulointersticial.
Estudios en modelos animales alimentados con dietas ricas en colesterol, muestran el desarrollo de hiperlipidemia, proteinuria y glomeruloesclerosis. Los lípidos se depositan en el riñón enfermo tempranamente en el curso de la enfermedad renal. El depósito promueve la infiltración mononuclear. Monocitos que infiltran el mesangio se diferencian en macrófagos que ingieren los lípidos depositados transformándose en células espumosas. Estas células liberarían mediadores inflamatorios que modifican la función glomerular.
Las moléculas de LDL además aumentan la síntesis de componentes de la matriz. Moléculas de LDL oxidadas son citotóxicas para las células mesangiales y estimulan la producción de tromboxano A2, un potente vasoconstrictor. En ratas, las anormalidades hemodinámicas asociadas con hiperlipidemia son revertidas por un antagonista del receptor de tromboxano (12).
A pesar de esto, la mayoría de los pacientes con hiperlipidemia primaria no desarrollan enfermedad glomerular. Esto sugiere que cuando la función renal es normal el riñón está protegido de la injuria mediada por lípidos.
En resumen, una vez iniciado el daño glomerular, la acumulación de lípidos en el mesangio puede iniciar una respuesta inflamatoria crónica con infiltración de macrófagos, muerte de células mesangiales y acumulación excesiva de componentes de la matriz. Estos eventos son similares a aquellos que transforman estrías grasas en placas fibrosas en la pared arterial.
Hipercoagulabilidad y tromboembolismo
Pacientes con SN tienen una elevada incidencia de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas (10-50%), particularmente trombosis de vena renal (TVR), la que se presenta con mayor frecuencia en pacientes con glomerulopatía membranosa (20-30%) (2,3,4,16) y glomerulonefritis membranoproliferativa (3).
Se han descrito una serie de anormalidades hemostáticas que conducen a un estado de hipercoagulabilidad. Los mecanismos que la producen pueden dividirse en dos grandes grupos: 1. Síntesis aumentada de factores procoagulantes, entre los que destaca el aumento del fibrinógeno (que se relaciona directamente con la mayor síntesis de albúmina), Factor V y Factor VIII (2,4,9) y 2. Pérdida urinaria de factores anticoagulantes, especialmente de antitrombina III, aunque también se ha descrito disminución de la actividad de la proteína C y S, plasminógeno, antiplasmina y del Factor XII (5,9,16).
Existe además trombocitosis y un aumento de la agregación plaquetaria. Esta última se relaciona inversamente con la concentración plasmática de albúmina y revierte tras infusiones de ésta. La albúmina se une al ácido araquidónico y limita su conversión a tromboxano, un potente estimulador de la agregación plaquetaria. Un aumento en la producción de tromboxano puede contribuir a la hiperagregabilidad plaquetaria.
Otra posibilidad es que la injuria inmune en el glomérulo resulte en un aumento de la actividad procoagulante. La TVR es más común en pacientes con glomerulopatía membranosa y glomerulonefritis membranoproliferativa, la incidencia es mucho menor en pacientes con enfermedad por cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y Amiloidosis, en los cuales la formación de complejos inmunes no juega un rol (16).
No existen indicadores confiables del riesgo individual de hacer una complicación tromboembólica, pero una albuminemia menor a 2,5 gr/dl, proteinuria mayor a 10 gr/24 hrs, niveles de fibrinógeno aumentados, antitrombina III menor a 75% e hipovolemia se asocian significativamente a un riesgo mayor (2,4).
Trombosis de Vena Renal (TVR)
Diversos factores están implicados en la génesis de esta complicación en pacientes con SN (4).
Además del estado de hipercoagulabilidad, una disminución del flujo a través del glomérulo y por ende, hemoconcentración en la circulación postglomerular podría teóricamente aumentar el riesgo. El tratamiento diurético puede aumentar la hipovolemia y el riesgo de TVR. Algunos estudios muestran mayor incidencia en pacientes con tratamiento diurético intensivo (4).
El rol de la injuria inmune a nivel glomerular ya ha sido discutida y explicaría la mayor incidencia en pacientes con glomerulopatía membranosa.
Por último, el uso de esteroides podría jugar un rol secundario ya que se ha observado un riesgo aumentado en pacientes sometidos a tratamiento esteroidal (4).
La TVR constituye una de las complicaciones más severas del SN debido a su capacidad de generar episodios de tromboembolismo pulmonar (TEP) en un 60-70% de los casos (9).
Cuadro clínico: El modo de presentación de la TVR varía de paciente en paciente pero puede dividirse en un modo de presentación agudo y crónico.
El cuadro agudo se caracteriza por el inicio brusco de dolor persistente en el flanco, hematuria macroscópica, aumento de volumen y disminución de la función renal (4,16). En ocasiones puede ser bilateral causando insuficiencia renal aguda oligúrica. Puede también apreciarse la aparición de varicocele a izquierda ya que la vena testicular de este lado drena directamente en la vena renal (6).
No más de un 10% de los casos se presenta con síntomas (2).
El cuadro crónico es el más frecuente y generalmente asintomático. En estos casos la aparición de TEP puede ser la única clave que haga sospechar el diagnóstico (2). Puede sospecharse también, cuando existe edema de extremidades inferiores desproporcionado a la magnitud de la hipoalbuminemia por extensión del trombo a vena cava inferior.
Los exámenes de elección para el diagnóstico son la cavografía inferior con venografía renal selectiva, la tomografía axial computada y la resonancia nuclear magnética.
Disfunción endocrina
La pérdida de albúmina y proteínas transportadoras de hormonas son responsables de la mayoría de los trastornos metabólicos y endocrinos que se observan en pacientes con SN.
Disfunción tiroídea
La pérdida de la proteína transportadora de tiroxina (TBP) resulta en una disminución de la concentración plasmática de T4 en aproximadamente el 50% de los pacientes nefróticos con función renal relativamente normal. Lo mismo sucede con T3. La concentración de T4 y T3 libre, al igual que la de TSH suelen ser normales. A su vez, la relación T4/T3 típicamente es normal, sugiriendo un rango de producción normal de T3. Como resultado, el tratamiento de sustitución generalmente no es requerido en estos pacientes (4,17).
Cuando aparece insuficiencia renal en la evolución de la enfermedad, las anormalidades suelen ser más severas pudiendo requerir tratamiento.
Vitamina D y metabolismo del Calcio
El SN se asocia a la pérdida de la proteína transportadora de Vit D (VDBP). El precursor del calcitriol, calcidiol se une a esta proteína y por ende también se pierde en orina. La concentración de calcitriol libre sin embargo, es usualmente normal.
Las consecuencias fisiológicas en el metabolismo de la Vit D son inciertas (3,4,17). Sólo un grupo pequeño de pacientes presenta hipocalcemia y aumento en las concentraciones plasmáticas de hormona paratiroídea. El hiperparatiroidismo puede producir alteraciones en el metabolismo óseo, especialmente en pacientes de edad avanzada, SN persistente o recurrente, insuficiencia renal y aquellos que reciben tratamiento esteroidal (17).
El tratamiento de reemplazo con Vit D no es entonces recomendado en pacientes con SN salvo en aquellos con enfermedad prolongada, hipocalcemia persistente o tratamiento esteroidal (4,17).
Infecciones
Pacientes con SN son más susceptibles a contraer infecciones. Dicha susceptibilidad ha sido atribuida a la disminución de los niveles de IgG y de los factores B y D del complemento, lo cual dificulta la opsonización de microorganismos encapsulados. Las infecciones bacterianas, especialmente la peritonitis pneumocócica fue la principal causa de muerte en niños con SN antes de la aparición de los tratamientos antibióticos (2,3,4). El uso conjunto de inmunosupresores en el tratamiento de estos pacientes convierten esta complicación en una constante preocupación para el médico tratante.
Anemia
Es frecuente observar anemia leve en pacientes con SN, la cual se debe a la pérdida urinaria y disminución en la síntesis de eritropoyetina, y a la pérdida urinaria de transferrina (3,9).
Desnutrición proteica
El balance nitrogenado negativo en pacientes con proteinuria marcada, puede conducir a desnutrición, a veces enmascarada por el edema. El edema en la mucosa gastrointestinal puede contribuir produciendo síntomas como anorexia y vómitos (3).
ENFRENTAMIENTO DIAGNOSTICO FRENTE A UN PACIENTE CON SN:
La excreción normal de proteínas debe ser menor a 150 mg/día. Valores superiores no deben ser ignorados.
Es importante cuantificar la proteinuria ya que como se ha discutido, la cuantía de la misma orienta respecto a la severidad de la enfermedad de base y tiene implicancias pronósticas.
Pacientes que tienen proteinuria mayor a 3 gr/día son considerados en rango nefrótico. Una alternativa a la medición de la proteinuria en orina de 24 horas es calcular la relación entre la concentración de proteínas y la de creatinina en una muestra aislada de orina. Esta relación se correlaciona directamente con la proteinuria en gr/1,73 m2 (4,8).
Es de suma importancia evaluar el sedimento urinario en busca de otros signos de enfermedad glomerular como hematuria, cilindros hemáticos o lipiduria.
Una vez documentada la proteinuria, el estudio inicial debe ir dirigido a diferenciar si el SN se debe a una enfermedad primaria o es secundario a un trastorno sistémico. En este sentido el enfoque inicial puede ser guiado en cierta manera por la epidemiología. Así, trastornos sistémicos, especialmente la DM deben ser rápidamente descartados (4).
La etiología puede ser sugerida por la historia y el examen físico, particularmente en pacientes que presentan una enfermedad sistémica como DM, Insuficiencia Cardíaca, LES, HIV o ingieren algún tipo de fármaco como AINEs, oro o penicilamina. La posibilidad de una infección o neoplasia también debe ser considerada, esta última especialmente en pacientes mayores (4).
El laboratorio inicial debe incluir la medición de creatinina plasmática, perfil lipídico, glicemia y cuando la historia no es útil, una ecografía renal que permita descartar lesiones estructurales como nefropatía por reflujo o enfermedad poliquística.
Una serie de tests serológicos suelen solicitarse como exámenes de rutina en estos pacientes. Estos incluyen:
1. Anticuerpos antinucleares (ANA), C3 y C4 (diagnóstico de LES). |
El rol de la biopsia renal es controversial. No existe un acercamiento único respecto a su utilización en pacientes con SN. En general la biopsia se utiliza cuando la etiología del SN está en duda con el fin de realizar el diagnóstico de la enfermedad de base y así orientar el manejo (8).
TRATAMIENTO
El tratamiento del SN implica 1. el tratamiento de la enfermedad de base, 2. medidas generales dirigidas al control de la proteinuria cuando no se logra la remisión de la enfermedad con tratamientos inmunosupresores y 3. el tratamiento de las complicaciones (6).
El tratamiento específico de la enfermedad de base escapa al objetivo de esta revisión que estará dirigida a discutir los últimos 2 aspectos.
La proteinuria, como ha sido discutido previamente, es un factor promotor de insuficiencia renal, por lo que la disminución de ésta constituye un objetivo terapéutico importante (2,3). Existen 3 medidas dirigidas a disminuir la proteinuria:
Dieta hipoproteica
Dietas que contienen 0,6 a 0,8 grs de proteína por Kg de peso no han demostrado disminuir la proteinuria en forma consistente. Sin embargo, se ha demostrado que una dieta hipograsa con 0,7 grs de proteína de soya por Kg de peso logra importantes beneficios en términos de disminuir la proteinuria y mejorar el perfil lipídico (2,12). La desnutrición sin embargo, es un potente predictor de mortalidad en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal por lo que muchos nefrólogos prefieren utilizar dietas con contenido normal de proteínas (2).
Dietas hiperproteicas en contraparte no aumentan la concentración plasmática de albúmina y pueden aumentar el rango de catabolismo proteico y proteinuria dado el aumento en el rango de filtración glomerular que producen las proteínas de la dieta (2).
AINEs
Diversos estudios han documentado una disminución en la proteinuria obtenida con el uso de AINEs (2,9). Sin embargo, sus potenciales efectos adversos, en especial el sangramiento gastrointestinal han limitado su uso en este tipo de pacientes (2).
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)
El uso de IECA es fundamental para disminuir la presión intraglomerular y la progresión de la enfermedad renal subyacentes. Los IECA disminuyen la proteinuria más allá de lo que pudiera esperarse por sus efectos sobre la presión arterial. Estudios que comparan IECA con distintos fármacos antihipertensivos, como bloqueadores de canales de calcio, demuestran que la disminución de la proteinuria lograda por los IECA no se debe a sus efectos antihipertensivos ya que pese al mismo nivel de control de la presión arterial obtenido por ambas drogas, el efecto sobre la proteinuria es mucho mayor con los IECA, pudiendo incluso aumentar con el uso de bloqueadores de canales de calcio (19,20).
Se ha demostrado que el tratamiento con IECA mejora la barrera glomerular en función del tamaño en pacientes con nefropatía membranosa, logrando una disminución en la proteinuria que persiste por más de 2 meses después de interrumpido el tratamiento. (21).
En resumen, la disminución de la proteinuria lograda por los IECA permite enlentecer la progresión hacia la insuficiencia renal en forma independiente al control de la presión arterial (9). Esto refuerza el concepto de proteinuria como factor promotor de injuria renal per sé.
Edema en el paciente nefrótico
La ausencia de hipovolemia en la mayoría de los pacientes con SN tiene importantes implicancias terapéuticas ya que el exceso de fluido puede ser removido sin inducir depleción de volumen (3,10). El uso de diuréticos y una dieta hiposódica constituyen los pilares de tratamiento.
Dada la avidez renal de Na en pacientes con SN, diuréticos de asa como la furosemida son indispensables (2). Al mismo tiempo es aconsejable inhibir la reabsorción de Na a nivel distal, en donde ésta está aumentada en pacientes nefróticos. Esto pude lograrse añadiendo tiazidas y diuréticos ahorradores de potasio (2).
A pesar de que la mayoría de los pacientes responde al uso de furosemida, se observa una menor natriuresis que un pacientes normales. Esto se explica por la unión de la furosemida a la albúmina. La cantidad del fármaco unido a la albúmina disminuye con lo cual aumenta su distribución en el espacio extravascular y por ende, disminuye su llegada al riñón. Por otra parte, parte del fármaco filtrado que entra al lumen tubular se une a la albúmina filtrada dificultando su unión con los transportadores de Na (2,10). En la práctica, esto implica que mayores dosis son necesarias para lograr el objetivo deseado. Pacientes que no responden pueden requerir la adición de un diurético tiazídico para bloquear la reabsorción de Na a distintos niveles (10).
Mucho se ha debatido respecto a la administración conjunta de furosemida y albúmina con el objetivo de mejorar la respuesta a esta última.
Dos estudios comparan el uso de furosemida versus el uso de furosemida en combinación con albúmina en pacientes nefróticos (22,23). Ambos demuestran que el efecto de la furosemida más albúmina es escasamente superior al de la furosemida sola. Más aún, al utilizar dosis máximas de furosemida, este aumento no es significativo. En la práctica resulta mejor entonces, aumentar la dosis de furosemida y no infundir albúmina.
El edema debe ser revertido lentamente ya que una natriuresis masiva puede agravar la insuficiencia renal, ocasionar hipovolemia y hemoconcentración, aumentando el riesgo de complicaciones tromboembólicas.
Hiperlipidemia
Los principios del tratamiento son similares a los de otras poblaciones: 1. Dieta, 2. Eliminar otros factores de riesgo cardiovascular y 3. Tratamiento farmacológico (6).
Las medidas dietéticas han demostrado disminuir los niveles de colesterol plasmático, sin embargo, los efectos sobre LDL son menos marcados. Estudios recientes con una dieta rica en proteínas de soya, demostró disminuir los niveles de colesterol, LDL y Apo B (2).
Los Fármacos de mayor eficacia en el tratamiento de la hiperlipidemia en pacientes nefróticos son los inhibidores de la HMG-Co A reductasa como lovastatina y simvastatina (2,6,13,9) y los secuestradores de ácidos biliares como el colestipol y la colestiramina. Los últimos pueden producir una respuesta aditiva. Sus efectos gastrointestinales sin embargo, limitan su uso (13).
Hoy en día, los inhibidores de la HMG-Co A reductasa son el tratamiento de elección para la hiperlipidemia en pacientes con SN, logran una disminución del 30-35% en los niveles plasmáticos de colesterol y LDL.
La disminución en los niveles plasmáticos de colesterol puede proteger contra el desarrollo de ateroesclerosis y enlentecer la progresión de la enfermedad renal.
El uso de IECA otorga un efecto hipolipemiante adjunto que puede ser aprovechado. La disminución en la proteinuria lograda por los IECA se asocia a una disminución de un 10 a 20% en los niveles de colesterol total y LDL (13).
Complicaciones tromboembólicas
Existen 2 aspectos en el tratamiento del estado de hipercoagulabilidad en pacientes con SN: tratamiento anticoagulante profiláctico y el tratamiento de la enfermedad establecida (16).
La anticoagulación profiláctica es otro tema controversial en el tratamiento de pacientes con SN. Sarasin y Schifferli (24) utilizando un modelo de decisión de análisis demostraron que el número de eventos tromboembólicos fatales prevenidos con tratamiento anticoagulante profiláctico en pacientes con glomerulopatía membranosa, excede el números de hemorragias fatales. No es claro si este tipo de enfrentamiento es extrapolable a otros pacientes con SN (16).
Cuando ocurre un evento tromboembólico este debe tratarse con heparina seguido por tratamiento anticoagulante oral mientras el pacientes se permanezca nefrótico (3,4,16). El efecto de la heparina puede estar atenuado en estos pacientes dado el déficit de antitrombina III (2,5,6).
La función plaquetaria también está aumentada por lo que el uso de inhibidores plaquetarios, especialmente dosis bajas de aspirina parece razonable. No existen sin embargo estudios que demuestren su utilidad en estos pacientes (2)
NUEVAS ESTRATEGIAS EN EL TRATAMIENTO
El uso de antagonistas del receptor de angiotensina II ha demostrado tener la misma eficacia que los IECA en la disminución de la proteinuria (7,25). La posibilidad de efectos aditivos de ambos fármacos no ha sido estudiada.
Heparinoides: Estudios experimentales muestran que glicosaminoglicanos, constituyentes tanto de la MBG como de la heparina, actúan como polianiones reestableciendo la carga negativa de la MBG y la arquitectura de los podocitos (7,26). El uso de glicosaminosglicanos en humanos ha demostrado disminuir leve pero significativamente la proteinuria. El tratamiento anticoagulante requerido en pacientes con SN debiera quizás realizarse con heparinas de bajo peso molecular envés de los tratamientos orales dado su efecto sobre la proteinuria y efectos protectores sobre la MBG. Más aún, se han desarrollado glicosaminoglicanos con efectos no anticoagulantes que están siendo probados en pacientes con SN (7).
Per aquells que vulguin tenir informació referent a SN CORTICODE-RESISTENT SNCR tenen una simple informació de les mutacions del gen NPHS2 i que pot trobar-se a www.sciencedirect.com i que reproduim:
Estudio del gen NPHS2 en el síndrome nefrótico corticorresistente
S. Santína, E. Arsa, B. Tazón Vegaa, P. Ruiza, G. Fragaa, J.A. Camachoa, A. Giméneza, J. Vilaa, A. Peñaa, M. Navarroa, C. Garcíaa, M. Melgosaa and R. Torraa
Introducción
El 20 % de los pacientes con síndrome nefrótico (SN) son corticorresistentes (SNCR), con una progresión hacia insuficiencia renal crónica en aproximadamente el 50 % de los casos. El SNCR es una enfermedad genéticamente heterogénea ya que puede estar causada por mutaciones en distintos genes (NPHS1, NPHS2, ACTN4,...). Se realiza estudio molecular amplio (de varios genes) del SNCR. Los resultados provienen de un cribaje mutacional del gen NPHS2 en población española con SNCR.Material y métodos
Análisis mutacional del gen NPHS2, mediante la secuenciación directa de sus 8 exones, en 50 pacientes con SNCR (47 biopsiados: GESF). De los pacientes estudiados, 38 son esporádicos (86 %) y 6 son familiares, hermanos (14 %).Resultados
De 11 casos hemos detectado 9 mutaciones diferentes, de las cuales la mutación 790 G > C (G245Q), situada en el exón 6, y la mutación 971-987 (del exón 8) no han sido descritas anteriormente. Identificamos 4 pacientes heterocigotos compuestos, 3 en los que únicamente hemos detectado una mutación en heterocigosis, y 4 con mutación en heterocigosis y simultáneamente portadores de la variante no conservativa R229Q. La tasa de detección de mutaciones en el SNCR familiar es del 83 % (5/6 familias con SNCR). En cambio, en el SNCR esporádico es 6 veces menor, un 16 % (6/38). La mutación de cambio de sentido A284V (exón 7) en heterocigosis, que se presenta siempre conjuntamente con la variante R229Q, es la más frecuente y aparece en pacientes con una aparición tardía del síndrome (media: 20, DE: 10,4), una clara resistencia a los corticoids y biopsia de hialinosis segmentaria y focal. Los pacientes con mutación compuesta y en los que sólo hay mutación en heterocigosis, el inicio de la enfermedad es temprano. Los heterocigotos, probablemente tengan otra mutación en otra region del gen (promotor) que no hemos analizado, o bien, presenten otra mutación en algún otro gen.Conclusión
Con estos resultados preliminares podemos decir que los pacientes con SNCR presentan mutaciones en el gen NPHS2 con una baja prevalencia. Los casos familiares con inicio precoz del síndrome tienen un elevado riesgo de ser portadores de mutaciones NPHS2. Estaría indicado realizar un análisis genético de NPHS2 a los pacientes que no respondan inicialmente al tratamiento con esteroides, para la prevención de una posible iatrogenia innecesaria.Anales de Pediatría
Volume 67, Issue 5, November 2007, Page e534
Proteinuria: is it all in the foot?
Pierre Ronco
INSERM UMR S 702, University Pierre et Marie Curie, and Department of Nephrology and Dialysis, Tenon Hospital, Paris, France.
Despite significant advances in our understanding of the molecular structure
and composition of the glomerular filtration barrier, the mechanisms
underlying the presence of excess protein in the urine (proteinuria) in
acquired human kidney diseases remain elusive. In a study appearing in
this issue of the JCI, Sever and associates use a combination of biochemical,
genetic, and in vivo approaches in mice to demonstrate a pivotal role
of cathepsin L and its substrate the GTPase dynamin, in the induction of
proteinuria and associated foot process effacement in glomerular podocytes
(see the related article beginning on page 2095).
Nonstandard abbreviations used: AngII, angiotensin
II; CatL, cathepsin L; CD2AP, CD2-associated protein;
FSGS, focal segmental glomerular sclerosis; GBM, glomerular
basement membrane; MCD, minimal change
disease; Neph1, nephrin 1; SD, slit diaphragm.
Conflict of interest: The author has declared that no
conflict of interest exists.
Citation for this article: J. Clin. Invest. 117:2079–2082
(2007). doi:10.1172/JCI32966.
One main function of the kidney is to filter
low-molecular-weight plasma waste products
into the urine while restricting the
passage of albumin and larger molecules
that are necessary for maintaining normal
homeostasis. This occurs in special filtration
units called glomeruli, which consist
of a capillary tuft inside the Bowman capsule
and every day form about 180 liters of
primary urine virtually devoid of macromolecules.
The glomerular capillary wall
is characterized by an extremely high permeability
to water, small solutes, and ions,
contrasting with a very low permeability to
plasma proteins of the size of albumin and
larger. The essential components of the
glomerular capillary wall are the fenestrated
endothelium, the glomerular basement
membrane (GBM), and the podocytes (Figure
1). The latter cells have a voluminous
body and long primary processes that
extend toward the capillaries to which
they affix by numerous foot processes. The
foot processes of neighboring podocytes
regularly interdigitate, forming filtration
slits between them that are bridged by slit
commentaries
2080 The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 117 Number 8 August 2007
diaphragms (SDs) with shallow adherens
junctions. The structure of the glomerular
capillary wall is altered in most kidney diseases,
leading to proteinuria. To date, treatment
remains mostly empirical, and pathophysiology-
driven therapies are lacking.
Role of the SD in hereditary
proteinuric disease
Studies of hereditary proteinuric syndromes
have uncovered the presence of
transmembrane proteins that participate
in the formation of the SD, thus pointing
to a role for this structure in preventing
protein leakage (Figure 2). Nephrin was the
first specialized SD protein identified (1).
Molecular modelling and high-resolution
electron tomography indicate that nephrin
molecules undergo homophilic interactions
to form zipper-like sheets with a constant
width of approximately 40 nm and
pores the diameter of the albumin molecule
or smaller. Other components of the
sheets include nephrin 1 (Neph1), Neph2,
fatty acid transporter tumor suppressor
homolog–1 (FAT1), and FAT2 (reviewed in
ref. 2). Nephrin and Neph molecules interact
with podocin (3) and CD2-associated
protein (CD2AP). Nephrin, podocin, and
CD2AP are embedded into lipid rafts (4),
where podocin seems to play a key role in
facilitating nephrin signaling (5) and activating
transient receptor potential cation
channel, subfamily C, member 6 (TRPC6)
(6). SDs are firmly attached to the actin
cytoskeleton through linker proteins,
including the catenins, zona occludens 1
(ZO-1), CD2AP, and Nck (7, 8) (Figure 2),
which likely explains why genetic defects
altering SD structure and function are usually
associated with actin cytoskeleton reorganization
and foot process effacement.
These findings have increased the fascination
with the SD, although calculations
suggest that the size-selectivity mechanism
of the glomerular capillary wall resides solely
in the GBM (9). Furthermore, hereditary
proteinuric syndromes account for a small
percentage of kidney diseases. In the far
more common acquired causes of proteinuria,
molecular mechanisms of proteinuria
and associated foot process effacement are
poorly understood. The study by Sever et
al. in this issue of the JCI (10) defines a new
mechanism underlying proteinuria that
primarily affects foot processes.
The actin cytoskeleton
as a central organizer
The major processes are composed of
microtubules and vimentin intermediate
filaments, while the foot processes are
made of actin filaments only. The actin
microfilaments form a complex contractile
apparatus that plays an important role
in maintaining podocyte architecture and
counteracting the expansive forces of the
capillary. The actin cytoskeleton comprises
actin bundles associated with myosin II
that run along the longitudinal axis of the
foot process above the level of the SD and
a cortical actin network that is distributed
beneath the foot process plasma membrane
(11) (Figure 1). The actin-binding proteins
α-actinin and synaptopodin are observed
in the actin bundles, while cortactin is
associated with the cortical actin network
(11). Foot processes are attached to the
GBM through α3β1 integrin and dystroglycans,
which serve as receptors for GBM
components (reviewed in ref. 12). The actin
bundles are presumably connected to the
integrins through submembranous cytoskeletal
proteins (e.g., talin, vinculin, and
paxillin) and the cortical actin network. In
addition, the actin cytoskeleton associates
with anionic podocalyxin through interactions
with ezrin and NHERV-2 (Figure 2).
The foot processes are highly dynamic
structures that can be reorganized within
minutes due to changes in the actin
cytoskeleton. Actin filaments, which are
organized into coordinated stress fibers
in normal foot processes, can reversibly
form a dense network with effacement of
foot processes and obliteration of filtration
slits (Figure 1). Most proteinuric diseases
are associated with early foot process
effacement. The current belief is that loss
Figure 1
The glomerular filtration barrier. Blood enters the glomerular capillaries and is filtered across the endothelium and the glomerular basement
membrane and through the filtration slits between podocyte foot processes to produce the primary urine filtrate. In healthy glomeruli, this barrier
restricts the passage of macromolecules. In this issue of the JCI, Sever et al. (10) show that CatL, the expression of which is increased in human
proteinuric diseases and in an LPS-induced mouse model of proteinuria, causes proteinuria and foot process effacement through cleavage of the
GTPase dynamin, an actin-binding protein. The same effects are induced by gene delivery into mice of dynK44A — a mutant form of dynamin that
does not bind GTP — or of the CatL-cleaved product of dynamin (p40). Conversely, gene delivery into proteinuric mice of dynL356Q and dynR725A,
two CatL-resistant dynamin mutants, reverses proteinuria and foot process effacement. Figure modified from ref. 28.
commentaries
The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 117 Number 8 August 2007 2081
of the organized structure of the actin cytoskeleton
is a prerequisite for foot process
effacement, ensuing alterations of the SD,
and proteinuria (12). Several pathomechanisms
can affect the actin cytoskeleton.
First, mutation of α-actinin 4, which
causes hereditary focal segmental glomerulosclerosis
(FSGS), impairs cytoskeletal
dynamics (13). A second mechanism
involves loss of integrity of the SD complex.
The recent findings that Nck adaptor
proteins link nephrin to the actin cytoskeleton
provide new molecular insights (7, 8).
According to this model, nephrin becomes
phosphorylated during formation of the
foot processes, which results in recruitment
of Nck and induction of actin polymerization.
Once the SD is assembled, nephrin
molecules are dephosphorylated and nephrin
is connected to actin through CD2AP
and podocin. Following SD injury, nephrin
molecules become clustered, which induces
their phosphorylation, Nck recruitment,
actin polymerization, and foot process
effacement. Third, foot process effacement
can result from alteration in the composition
and organization of the GBM, as is the
case in laminin β2–deficient mice, in which
proteinuria precedes foot process effacement
(14). More generally, foot processes
can be the target of aggressors borne by the
circulation or produced locally (e.g., ROS).
Regulation of the actin cytoskeleton
by the GTPase dynamin
In this issue of the JCI, Sever et al. (10)
describe a novel mechanism of proteinuria
induced by cathepsin L–mediated (CatLmediated)
cleavage of the GTPase dynamin,
an enzymatic protein that is associated with
actin filaments and appears to be closely
involved in the remodeling of the actin cytoskeleton
(reviewed in ref. 15) (Figure 2). The
authors show that CatL levels are increased
in human proteinuric kidney diseases and
in an LPS mouse model of minimal change
disease (MCD). In this model, proteinuria
and foot process effacement are abolished
in CatL-deficient mice. The authors then
identified the GTPase dynamin as a CatL
substrate. Dynamin is detected in foot
process actin bundles and in the cortical
actin cytoskeleton in normal mice, while its
expression appears weaker and clustered in
proteinuric animals. Gene delivery of dynamin
mutants into cultured podocytes or
into mice treated with LPS established that
CatL recognizes an evolutionally conserved
motif in dynamin and generates a 40-kDa
dynamin fragment (p40) only when dynamin
is in the GTP-bound conformation.
Sever and associates further showed that
gene delivery into mice of the dominantnegative
dynamin mutant dynK44A (which
cannot bind GTP) or of p40 caused transient
proteinuria and foot process effacement.
The expression of dynK44A or p40
abolished actin stress fibers while enhancing
the cortical actin web. Conversely, gene
delivery of dynamin mutants that are resistant
to CatL cleavage abolished or markedly
reduced LPS-induced proteinuria.
Taken together, these studies (10) suggest
that dynamin is normally required to maintain
the ultrafiltration barrier in glomeruli,
possibly by regulating the actin cytoskeleton,
and that CatL “switches off” the active,
GTP-bound form of dynamin. A well-characterized
biochemical link between dynamin
and actin filament assembly is cortactin
(reviewed in ref. 15) (Figure 2).
Figure 2
Pathomechanisms of proteinuria induced by
GTPase dynamin cleavage by CatL. This
schematic shows the connections between
the cortical actin cytoskeleton and components
of the basolateral portion of a podocyte.
The membrane domains are marked: apical
cell membrane (green); the SD domain (blue);
and the “sole” of the foot process (pink). In this
issue of the JCI, Sever et al. (10) show that
LPS injection into mice induces CatL expression
in the cytoplasm, which cleaves the active
form of GTPase dynamin (represented here in
its GTP-bound homotetrameric form). Dynamin
binds actin-regulatory proteins including
cortactin and the Arp2/3 complex, which
catalyze actin filament assembly. Cleavage of
dynamin generates a 40-kDa dynamin fragment
(p40), which interferes with the normal
function of dynamin and induces cytoskeleton
reorganization, foot process effacement,
and proteinuria as shown in Figure 1. Figure
adapted from ref. 12.
commentaries
2082 The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 117 Number 8 August 2007
On the other hand, both dynamin and
actin are implicated in clathrin-mediated
endocytosis (16), which is involved in
endocytosis of albumin in nephrotic states
and exocytosis of the membrane attack
complex of complement in membranous
nephropathy (17). Although Sever et al.’s
experiments (10) do not favor inhibition of
endocytosis by LPS or dynamin mutants,
the interplay between actin dynamics and
endocytosis needs further clarification.
Pathomechanisms of proteinuria in
minimal change disease and FSGS
MCD is the most frequent cause of
acquired nephrotic syndrome in children.
It is characterized by massive proteinuria,
mostly normal glomeruli as observed by
light microscopy, generalized foot process
effacement, and corticosteroid responsiveness.
MCD is considered a disorder of
T lymphocyte function. A glomerular permeability
factor was found in the supernatant
of T lymphocytes from MCD patients
that induced proteinuria and partial foot
process effacement when injected into
mice or rats (18, 19). In FSGS, circulating
factors may account for the recurrence of
nephrotic syndrome after renal transplantation.
The mechanisms whereby those
permeability factors could induce CatL in
the glomeruli of patients with FSGS, and
to a lesser extent in those with MCD (10),
remain elusive. There are several possible
targets on podocytes for those circulating
factors, including integrins, cell-surface
receptors, and SD proteins. Because CatL
was induced in podocytes lacking α3 integrin
(20), the permeability factor(s) might
bind α3β1 integrin and upregulate CatL.
Pathomechanisms of proteinuria
without (initial) foot process
effacement
Massive proteinuria can occur without foot
process effacement (reviewed in ref. 21). In
mice deficient in GBM laminin β2, albuminuria
occurred more than seven days before
foot process effacement and loss of SD (14).
Injection of antibodies to nephrin induced
massive proteinuria in rats with morphologically
intact SD and well-preserved foot processes
(22). Proteinuria without foot process
effacement is also observed in women with
preeclampsia and severe endothelial lesions
(23) and cases of nephrotic syndrome (24,
25). These findings demonstrate that defects
in any of the three components of the glomerular
capillary wall can lead to proteinuria
without initial foot process effacement.
Why is sustained proteinuria usually associated
with foot process effacement? In vitro
studies suggest that albumin and IgG present
at concentrations normally found in
the plasma stimulate changes in the podocyte
cytoskeleton (26). In vivo, podocytes
exhibit high endocytic activity in nephrotic
conditions. Whether this endocytic activity
induces CatL and dynamin p40 remains to
be established.
Therapeutic perspectives
Sustained proteinuria is a well-established
factor of renal disease progression. To date,
angiotensin-converting enzyme inhibitors
and angiotensin II (AngII) receptor
antagonists are the most effective antiproteinuric
agents. In addition to their beneficial
hemodynamic effects, they may block
AngII-induced actin cytoskeleton reorganization
(27). Whether this effect involves
CatL inhibition and/or active GTPase
dynamin stabilization will require further
investigation. The use of dynamin mutants
and CatL inhibitors as a treatment for proteinuric
diseases is a new option that must
be further explored.
Address correspondence to: Pierre Ronco,
Department of Nephrology and Dialysis,
Tenon Hospital, 4 rue de la Chine, 75020
Paris, France. Phone: 33-1-56-01-66-39;
Fax: 33-1-56-01-69-99; E-mail: pierre.
ronco@tnn.aphp.fr.
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novel glomerular protein — nephrin — is mutated in
congenital nephrotic syndrome. Mol. Cell. 1:575–582.
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Hereditary proteinuria syndromes and mechanisms
of proteinuria. N. Engl. J. Med. 354:1387–1401.
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protein podocin, is mutated in autosomal
recessive steroid-resistant nephrotic syndrome. Nat.
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component of the glomerular slit diaphragm,
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doi:10.1172/JCI32482.
Volume 67, Issue 5, November 2007, Page e534
Aquí reproduim un text que per problemes amb blogger que no permet penjat fàcilment textos en pdf reproduim, potser no té el millor format però és més informació, aquest cop en anglès. És un text que un dr barceliní ens ha fet arribar. Ens agraderia poder donar aquest informació d'una altre manera ja que part d'ella com podreu comprovar manca, sobretot els dibuixos i fotografies i les seves explicacions.
Proteinuria: is it all in the foot?
Pierre Ronco
INSERM UMR S 702, University Pierre et Marie Curie, and Department of Nephrology and Dialysis, Tenon Hospital, Paris, France.
Despite significant advances in our understanding of the molecular structure
and composition of the glomerular filtration barrier, the mechanisms
underlying the presence of excess protein in the urine (proteinuria) in
acquired human kidney diseases remain elusive. In a study appearing in
this issue of the JCI, Sever and associates use a combination of biochemical,
genetic, and in vivo approaches in mice to demonstrate a pivotal role
of cathepsin L and its substrate the GTPase dynamin, in the induction of
proteinuria and associated foot process effacement in glomerular podocytes
(see the related article beginning on page 2095).
Nonstandard abbreviations used: AngII, angiotensin
II; CatL, cathepsin L; CD2AP, CD2-associated protein;
FSGS, focal segmental glomerular sclerosis; GBM, glomerular
basement membrane; MCD, minimal change
disease; Neph1, nephrin 1; SD, slit diaphragm.
Conflict of interest: The author has declared that no
conflict of interest exists.
Citation for this article: J. Clin. Invest. 117:2079–2082
(2007). doi:10.1172/JCI32966.
One main function of the kidney is to filter
low-molecular-weight plasma waste products
into the urine while restricting the
passage of albumin and larger molecules
that are necessary for maintaining normal
homeostasis. This occurs in special filtration
units called glomeruli, which consist
of a capillary tuft inside the Bowman capsule
and every day form about 180 liters of
primary urine virtually devoid of macromolecules.
The glomerular capillary wall
is characterized by an extremely high permeability
to water, small solutes, and ions,
contrasting with a very low permeability to
plasma proteins of the size of albumin and
larger. The essential components of the
glomerular capillary wall are the fenestrated
endothelium, the glomerular basement
membrane (GBM), and the podocytes (Figure
1). The latter cells have a voluminous
body and long primary processes that
extend toward the capillaries to which
they affix by numerous foot processes. The
foot processes of neighboring podocytes
regularly interdigitate, forming filtration
slits between them that are bridged by slit
commentaries
2080 The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 117 Number 8 August 2007
diaphragms (SDs) with shallow adherens
junctions. The structure of the glomerular
capillary wall is altered in most kidney diseases,
leading to proteinuria. To date, treatment
remains mostly empirical, and pathophysiology-
driven therapies are lacking.
Role of the SD in hereditary
proteinuric disease
Studies of hereditary proteinuric syndromes
have uncovered the presence of
transmembrane proteins that participate
in the formation of the SD, thus pointing
to a role for this structure in preventing
protein leakage (Figure 2). Nephrin was the
first specialized SD protein identified (1).
Molecular modelling and high-resolution
electron tomography indicate that nephrin
molecules undergo homophilic interactions
to form zipper-like sheets with a constant
width of approximately 40 nm and
pores the diameter of the albumin molecule
or smaller. Other components of the
sheets include nephrin 1 (Neph1), Neph2,
fatty acid transporter tumor suppressor
homolog–1 (FAT1), and FAT2 (reviewed in
ref. 2). Nephrin and Neph molecules interact
with podocin (3) and CD2-associated
protein (CD2AP). Nephrin, podocin, and
CD2AP are embedded into lipid rafts (4),
where podocin seems to play a key role in
facilitating nephrin signaling (5) and activating
transient receptor potential cation
channel, subfamily C, member 6 (TRPC6)
(6). SDs are firmly attached to the actin
cytoskeleton through linker proteins,
including the catenins, zona occludens 1
(ZO-1), CD2AP, and Nck (7, 8) (Figure 2),
which likely explains why genetic defects
altering SD structure and function are usually
associated with actin cytoskeleton reorganization
and foot process effacement.
These findings have increased the fascination
with the SD, although calculations
suggest that the size-selectivity mechanism
of the glomerular capillary wall resides solely
in the GBM (9). Furthermore, hereditary
proteinuric syndromes account for a small
percentage of kidney diseases. In the far
more common acquired causes of proteinuria,
molecular mechanisms of proteinuria
and associated foot process effacement are
poorly understood. The study by Sever et
al. in this issue of the JCI (10) defines a new
mechanism underlying proteinuria that
primarily affects foot processes.
The actin cytoskeleton
as a central organizer
The major processes are composed of
microtubules and vimentin intermediate
filaments, while the foot processes are
made of actin filaments only. The actin
microfilaments form a complex contractile
apparatus that plays an important role
in maintaining podocyte architecture and
counteracting the expansive forces of the
capillary. The actin cytoskeleton comprises
actin bundles associated with myosin II
that run along the longitudinal axis of the
foot process above the level of the SD and
a cortical actin network that is distributed
beneath the foot process plasma membrane
(11) (Figure 1). The actin-binding proteins
α-actinin and synaptopodin are observed
in the actin bundles, while cortactin is
associated with the cortical actin network
(11). Foot processes are attached to the
GBM through α3β1 integrin and dystroglycans,
which serve as receptors for GBM
components (reviewed in ref. 12). The actin
bundles are presumably connected to the
integrins through submembranous cytoskeletal
proteins (e.g., talin, vinculin, and
paxillin) and the cortical actin network. In
addition, the actin cytoskeleton associates
with anionic podocalyxin through interactions
with ezrin and NHERV-2 (Figure 2).
The foot processes are highly dynamic
structures that can be reorganized within
minutes due to changes in the actin
cytoskeleton. Actin filaments, which are
organized into coordinated stress fibers
in normal foot processes, can reversibly
form a dense network with effacement of
foot processes and obliteration of filtration
slits (Figure 1). Most proteinuric diseases
are associated with early foot process
effacement. The current belief is that loss
Figure 1
The glomerular filtration barrier. Blood enters the glomerular capillaries and is filtered across the endothelium and the glomerular basement
membrane and through the filtration slits between podocyte foot processes to produce the primary urine filtrate. In healthy glomeruli, this barrier
restricts the passage of macromolecules. In this issue of the JCI, Sever et al. (10) show that CatL, the expression of which is increased in human
proteinuric diseases and in an LPS-induced mouse model of proteinuria, causes proteinuria and foot process effacement through cleavage of the
GTPase dynamin, an actin-binding protein. The same effects are induced by gene delivery into mice of dynK44A — a mutant form of dynamin that
does not bind GTP — or of the CatL-cleaved product of dynamin (p40). Conversely, gene delivery into proteinuric mice of dynL356Q and dynR725A,
two CatL-resistant dynamin mutants, reverses proteinuria and foot process effacement. Figure modified from ref. 28.
commentaries
The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 117 Number 8 August 2007 2081
of the organized structure of the actin cytoskeleton
is a prerequisite for foot process
effacement, ensuing alterations of the SD,
and proteinuria (12). Several pathomechanisms
can affect the actin cytoskeleton.
First, mutation of α-actinin 4, which
causes hereditary focal segmental glomerulosclerosis
(FSGS), impairs cytoskeletal
dynamics (13). A second mechanism
involves loss of integrity of the SD complex.
The recent findings that Nck adaptor
proteins link nephrin to the actin cytoskeleton
provide new molecular insights (7, 8).
According to this model, nephrin becomes
phosphorylated during formation of the
foot processes, which results in recruitment
of Nck and induction of actin polymerization.
Once the SD is assembled, nephrin
molecules are dephosphorylated and nephrin
is connected to actin through CD2AP
and podocin. Following SD injury, nephrin
molecules become clustered, which induces
their phosphorylation, Nck recruitment,
actin polymerization, and foot process
effacement. Third, foot process effacement
can result from alteration in the composition
and organization of the GBM, as is the
case in laminin β2–deficient mice, in which
proteinuria precedes foot process effacement
(14). More generally, foot processes
can be the target of aggressors borne by the
circulation or produced locally (e.g., ROS).
Regulation of the actin cytoskeleton
by the GTPase dynamin
In this issue of the JCI, Sever et al. (10)
describe a novel mechanism of proteinuria
induced by cathepsin L–mediated (CatLmediated)
cleavage of the GTPase dynamin,
an enzymatic protein that is associated with
actin filaments and appears to be closely
involved in the remodeling of the actin cytoskeleton
(reviewed in ref. 15) (Figure 2). The
authors show that CatL levels are increased
in human proteinuric kidney diseases and
in an LPS mouse model of minimal change
disease (MCD). In this model, proteinuria
and foot process effacement are abolished
in CatL-deficient mice. The authors then
identified the GTPase dynamin as a CatL
substrate. Dynamin is detected in foot
process actin bundles and in the cortical
actin cytoskeleton in normal mice, while its
expression appears weaker and clustered in
proteinuric animals. Gene delivery of dynamin
mutants into cultured podocytes or
into mice treated with LPS established that
CatL recognizes an evolutionally conserved
motif in dynamin and generates a 40-kDa
dynamin fragment (p40) only when dynamin
is in the GTP-bound conformation.
Sever and associates further showed that
gene delivery into mice of the dominantnegative
dynamin mutant dynK44A (which
cannot bind GTP) or of p40 caused transient
proteinuria and foot process effacement.
The expression of dynK44A or p40
abolished actin stress fibers while enhancing
the cortical actin web. Conversely, gene
delivery of dynamin mutants that are resistant
to CatL cleavage abolished or markedly
reduced LPS-induced proteinuria.
Taken together, these studies (10) suggest
that dynamin is normally required to maintain
the ultrafiltration barrier in glomeruli,
possibly by regulating the actin cytoskeleton,
and that CatL “switches off” the active,
GTP-bound form of dynamin. A well-characterized
biochemical link between dynamin
and actin filament assembly is cortactin
(reviewed in ref. 15) (Figure 2).
Figure 2
Pathomechanisms of proteinuria induced by
GTPase dynamin cleavage by CatL. This
schematic shows the connections between
the cortical actin cytoskeleton and components
of the basolateral portion of a podocyte.
The membrane domains are marked: apical
cell membrane (green); the SD domain (blue);
and the “sole” of the foot process (pink). In this
issue of the JCI, Sever et al. (10) show that
LPS injection into mice induces CatL expression
in the cytoplasm, which cleaves the active
form of GTPase dynamin (represented here in
its GTP-bound homotetrameric form). Dynamin
binds actin-regulatory proteins including
cortactin and the Arp2/3 complex, which
catalyze actin filament assembly. Cleavage of
dynamin generates a 40-kDa dynamin fragment
(p40), which interferes with the normal
function of dynamin and induces cytoskeleton
reorganization, foot process effacement,
and proteinuria as shown in Figure 1. Figure
adapted from ref. 12.
commentaries
2082 The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 117 Number 8 August 2007
On the other hand, both dynamin and
actin are implicated in clathrin-mediated
endocytosis (16), which is involved in
endocytosis of albumin in nephrotic states
and exocytosis of the membrane attack
complex of complement in membranous
nephropathy (17). Although Sever et al.’s
experiments (10) do not favor inhibition of
endocytosis by LPS or dynamin mutants,
the interplay between actin dynamics and
endocytosis needs further clarification.
Pathomechanisms of proteinuria in
minimal change disease and FSGS
MCD is the most frequent cause of
acquired nephrotic syndrome in children.
It is characterized by massive proteinuria,
mostly normal glomeruli as observed by
light microscopy, generalized foot process
effacement, and corticosteroid responsiveness.
MCD is considered a disorder of
T lymphocyte function. A glomerular permeability
factor was found in the supernatant
of T lymphocytes from MCD patients
that induced proteinuria and partial foot
process effacement when injected into
mice or rats (18, 19). In FSGS, circulating
factors may account for the recurrence of
nephrotic syndrome after renal transplantation.
The mechanisms whereby those
permeability factors could induce CatL in
the glomeruli of patients with FSGS, and
to a lesser extent in those with MCD (10),
remain elusive. There are several possible
targets on podocytes for those circulating
factors, including integrins, cell-surface
receptors, and SD proteins. Because CatL
was induced in podocytes lacking α3 integrin
(20), the permeability factor(s) might
bind α3β1 integrin and upregulate CatL.
Pathomechanisms of proteinuria
without (initial) foot process
effacement
Massive proteinuria can occur without foot
process effacement (reviewed in ref. 21). In
mice deficient in GBM laminin β2, albuminuria
occurred more than seven days before
foot process effacement and loss of SD (14).
Injection of antibodies to nephrin induced
massive proteinuria in rats with morphologically
intact SD and well-preserved foot processes
(22). Proteinuria without foot process
effacement is also observed in women with
preeclampsia and severe endothelial lesions
(23) and cases of nephrotic syndrome (24,
25). These findings demonstrate that defects
in any of the three components of the glomerular
capillary wall can lead to proteinuria
without initial foot process effacement.
Why is sustained proteinuria usually associated
with foot process effacement? In vitro
studies suggest that albumin and IgG present
at concentrations normally found in
the plasma stimulate changes in the podocyte
cytoskeleton (26). In vivo, podocytes
exhibit high endocytic activity in nephrotic
conditions. Whether this endocytic activity
induces CatL and dynamin p40 remains to
be established.
Therapeutic perspectives
Sustained proteinuria is a well-established
factor of renal disease progression. To date,
angiotensin-converting enzyme inhibitors
and angiotensin II (AngII) receptor
antagonists are the most effective antiproteinuric
agents. In addition to their beneficial
hemodynamic effects, they may block
AngII-induced actin cytoskeleton reorganization
(27). Whether this effect involves
CatL inhibition and/or active GTPase
dynamin stabilization will require further
investigation. The use of dynamin mutants
and CatL inhibitors as a treatment for proteinuric
diseases is a new option that must
be further explored.
Address correspondence to: Pierre Ronco,
Department of Nephrology and Dialysis,
Tenon Hospital, 4 rue de la Chine, 75020
Paris, France. Phone: 33-1-56-01-66-39;
Fax: 33-1-56-01-69-99; E-mail: pierre.
ronco@tnn.aphp.fr.
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